博亚研究揭示去甲肾上腺素转运体转运机制—新闻—科学网

中国科学院生物物理研究所赵岩团队与丹麦哥本哈根年夜学Claus Loland团队互助，经由过程单颗粒冷冻电镜技能剖析了人源去甲肾上腺素转运体（NET）于多种功效状况的布局特性和差别药物份子的联合模式，深切地阐释了NET的转运机制，并为新型药物的开发提供告终构根蒂根基。相干论文7月31日揭晓在《天然》。

去甲肾上腺素（Noradrenaline, NA）是神经体系中主要的单胺类神经递质。于中枢神经体系中，去甲肾上腺素能神经元肇始在脑干中一个名为“蓝斑核”的细胞核团，并广泛投射至年夜脑的其他区域，调治多种神经勾当。而NET对于在NA的收受接管维持了神经体系中NA程度的均衡，使患上神经体系可以或许一般行使心理功效。

研究职员剖析了内向启齿状况的NETapo及NETNA布局，其分辩率均为2.6 ?。与底物的复合物布局展现了NET于中央联合位点辨认底物NA的机制。X-MrlA是从海洋软体植物芋螺中提取的一种由13个氨基酸构成的多肽类毒素，它是SLC6家族中独一已经知的多肽类按捺剂，也是NET独一已经知的非竞争性按捺剂。研究职员发明其近似物将NET不变于外向启齿的构象，深切联合于NET胞外的口袋中，以及NET造成了广泛的彼此作用。联合布局阐发和突变体功效试验验证，研究职员还展现了其选择性按捺NET，但不按捺同家族转运卵白血清素转运体（Serotonin transporter，SERT）以及多巴胺转运体（Dopamine transporter，DAT）的要害布局根蒂根基。

安非他酮是临床上独一选择性按捺NET以及DAT的抗抑郁药，可以免按捺SERT带来的副作用。此前的研究发明，抗精力病药物齐拉西酮可以或许同时按捺NET、DAT以及SERT。为了展现两种药物份子选择性按捺三种单胺类神经递质转运卵白的份子机制，研究职员剖析了NET与安非他酮及齐拉西酮复合物联合。经由过程比力两种药物份子的联合模式，研究职员发明安非他酮的正辛基团以及齐拉西酮的乙基都位在TM6以及TM8之间的卡口中。比拟之下，安非他酮的正辛基集体积较齐拉西酮的乙基更年夜。于SERT中，因为卡口一侧的氨基酸从甘氨酸变为丙氨酸，该卡口变患上越发狭小，致使安非他酮没法有用按捺SERT，但这一变迁并未影响齐拉西酮的按捺效果。这些发明为靶向MATs药物开发提供了要害信息。

相干论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07638-z

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